从观众席到讲坛,王拥军努力了22年,让世界听到了中国医生的声音
记者 刘冕
2022-11-10 13:07

王拥军坚持每周出诊。他和团队不断从临床发现问题,然后努力运用科技创新解决,“反哺”临床。

10月27日,王拥军在第14届世界卒中大会上向全世界研究者讲述“机会”研究的故事。

“21天”,这个答案算了8年,中国临床科学家凭借这个“机会”站上世界舞台,让国际医学界首次认可中国的临床治疗方案。

“下降6%”,这个结论测了8年,让全球数以百万计的脑卒中患者有了更多好好活下去的“机会”,中国临床科研人员也稳稳地站到了世界舞台最中央。

阅读“脑海”40余年,首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军带领团队,创立“非致残性缺血性脑血管病短期联合抗血小板治疗”——“CHANCE”(中文意为“机会”)方案。“中国方案”开启一个新时代。

10月27日,2022年第14届世界卒中大会上,王拥军被世界卒中组织(WSO)授予该领域最高成就奖——“主席奖”,成为亚洲获得该奖项的第一人。世界卒中组织主席马克·费舍尔在颁奖词中说,“他和他的团队在降低缺血性脑血管病残余复发风险方面做出了众多杰出贡献。”

聚光灯下,中国方案闪亮世界舞台。为了实现这个愿望,王拥军努力了22年——2000年,他自掏腰包买了张机票,参加一场由美国卒中学会举办的国际卒中会议,“整个会场3000人,只有我一个中国人,外国同行们讲的大型临床试验,我听起来像天方夜谭。”王拥军暗下决心,“有一天,我也要走上这个讲台,让大家听到中国医生的声音。”

把禁区当作“机会”

“机会”方案启动于2009年。

众所周知,中国是脑血管病大国,俗称“脑梗”的缺血性卒中发病率高、复发率高、致残率高,给无数患者和家庭带来沉重的负担。当年,医生们对于这种疾病的治疗手段有限,且难以解决高复发率带来的高死亡率。首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军说:“作为一名临床医生,让患者摆脱病痛的困扰是我们的使命。”

“但当年中国的科研、药物研发在世界上的影响力较弱。”王拥军直言,“想得到国际认可,就要设计完成让国际认可的临床试验,提出中国方案。”

“通过双抗方式降低脑卒中病人复发概率”,就是当时世界临床领域面临的一道“无解”难题。

这道题的出现可以追溯到上世纪90年代,科学家们证实,早期使用单一的抗血小板药物阿司匹林,能降低脑卒中复发风险,但3个月的复发率仍超过10%。从理论上说,如果有另一个与阿司匹林作用机制不相关的抗血小板药与它联用,可以进一步降低卒中复发风险。

验证这套理论,长达一二十年,历经3次大规模国际试验。但结论令人沮丧:阿司匹林和同为抑制血小板的药物氯吡格雷联用,未能减少缺血性卒中复发的风险,相反增加了严重出血包括脑出血的可能。

行路难,多歧路。国际上普遍将这道题列为卒中研究领域的“禁区”;也有王拥军这样的人,决定闯一闯。“我们希望找到两种药物使用时间、适用患者和使用周期的平衡点,以求达到最佳疗效。”王拥军说。

2009年,“氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群的疗效研究”启动。它的英文缩写“CHANCE”恰好与英文单词“机会”一样,也因此得名。

前三次大型国际试验从设计到执行,遵循了“知识驱动”范式,结果证明这是一条“死胡同”。

破局者生。王拥军团队采用了当年还相对冷门的大数据技术,尝试“数据驱动”的范式。

勇于尝试,得益于2007年王拥军牵头的中国国家卒中登记研究。他形象地说:“启动登记是为了回答问题。曾经一开国际交流会,我们能拿出来的只有某个医院的数据,中国脑卒中发病平均年龄、复发率、死亡率等没有准确的统计。没有这些基础数据,就很难从国家层面进行医疗干预、药物控制的指导。所以借鉴欧美一些国家的经验,2007年世界卒中日当天,我国启动了国家卒中登记研究,200余家医院加入。”

卒中登记,不是简单地记录名字、地址、血型,对于每位患者在院时和出院后近期、中期和长期的数据都要准确记录,时间跨度长达5年。平均每位患者要登记约2000个变量。

“中国国家卒中登记的2万多名患者数据,加上美国和英国的一批患者数据,我们是在百万级的数据中算答案。”王拥军描述的过程只有一句话。但实际上,8个月的时间里,在天坛医院的一间小会议室,团队成员每天从早到晚地计算模型。没有人数过写了多少个模型,参与人员轻描淡写地形容,“就是一黑板一黑板地算。”

每周四下午,雷打不动的“统计课”。王拥军和经验丰富的统计师,一个负责将来自临床的困惑编成“双抗联用,能够降低5%的复发概率”这样的假设;一个建模编程跑数据。出了结果,再调整研究假设,重新编程,一遍又一遍,周而复始。

每节“课”都要拖到不得不结束时,王拥军才会带着写满数据和思考题的笔记本离开。“我再收集一周的困惑,下周接着算。”

从顶层设计开始,锱铢必较,因为数字背后是让数以百万计的患者“好好活下去”的机会。

为了证实方案设计的科学性,从2009年10月至2012年7月,团队采用国际公认的“双盲双模拟平行对照”的模式,从114个国内临床试验点筛选了5170例高危非致残性脑血管病患者,持续追踪研究,验证了最佳“平衡点”——“轻型卒中”“发病24小时内”“阿司匹林+氯吡格雷联用21天”,可使高危非致残性脑血管病患者90天复发风险相对下降32%,且未增加出血副作用。

“机会”成功了!

当王拥军兴冲冲地把“机会”的论文投给四大顶级医学核心期刊之一的《新英格兰医学杂志》时,却被退稿了。当年的编辑部,对突然出现的“中国数据”态度谨慎,对于中国临床科学家能够操作这样的大规模试验更是不敢轻信。

破除质疑最好的办法,是用事实说话。

有些是误会。中国的研究者习惯将项目准备工作的时间计算进项目时间,但在国外,项目启动时间从第一个病人入组3天内开始计算。

质疑是全方位的:

——试验方案修改过几次?

——11次。

——请提供从第1次到第11次每次修改所有的数据记录和会议记录。

——统计计划书修正过几次?

——4次。

——请提供每次修改所有的数据记录和会议记录。

王拥军和团队成员每次都按要求整理好所有的材料,并全部翻译成英文后提交给编辑部。

编辑部还有问题,“为什么没有提供工作语言材料?”

团队解释,为了方便编辑部阅读,特意翻译成英文。但编辑部态度坚决,“看不看得懂是我们的事,我们需要的是原始的记录”。

事后,王拥军坦言:“当时,我们不了解国际通行的规则,国际上也不了解我们。我都做好飞过去当面解释的准备了。”

最终,6页长的论文发表了。而根据编辑部提出的疑问,补充回答的问题长达86页。

中国科学家用扎实的研究、科学的结论,抓住了在世界舞台发声的“机会”——2013年2月,王拥军代表中国114家研究中心,在夏威夷举行的国际卒中大会主会场上宣布“机会”研究的结果;当年6月,《新英格兰医学杂志》发表了“机会”研究的文章。

“中国方案”引起轰动,成为全世界脑血管病研究领域关注的话题。

随之而来的,是更加严苛的审视和质疑。“数据是否有代表性?”“以黄种人为主要数据来源的结论,能否直接适用于高加索人群?”

多个大型临床试验相继开展。结果再次证明,“机会”研究是正确的!

“全球医学17个重大进展之一”“过去10年间国际卒中研究领域最引人注目的三项重要突破性进展之一”“近20年改变卒中临床实践的15项重大进展之一”……“机会”研究被中国、美国、欧洲、加拿大等多个国家和地区的脑血管病权威指南作为最高级别证据推荐,全世界认可“中国方案”。

书写国际治疗“金标准”

2013年2月,王拥军在夏威夷举行的国际卒中大会主会场上宣布“机会”研究的结果。“讲完最后一张幻灯片,北京时间正赶上农历龙年的除夕。”王拥军记忆深刻,他曾经这样记录——“全场响起了热烈掌声。看着台下那些我曾经只能远远观望、心中无比敬仰的卒中研究领域大师脸上的笑容,站在台上的我,脑中却有一瞬间的恍惚,这是真的吗?”

走下讲台,王拥军就被各国的同行围住,大家问得最多的问题是:“为什么是21天,而不是一个整数?”

“21天是‘数据驱动’范式得出的结论。”王拥军说。目前,“数据驱动”已经成为当今科学研究的一个新范式。

基于对临床数据的进一步分析,王拥军又发现了新问题:有些患者虽然使用了“机会”方案,但效果不显著。团队发现了导致这个问题的4个基因位点,特别是其中一个叫“CYP2C19”的基因。中国人群中有58.8%的人存在该基因功能缺失,远高于欧美国家。

2019年,“机会-2”启动,目标就锁定“CYP2C19”。设计思路不难理解,找到与氯吡格雷疗效相近但不经过“CYP2C19”代谢的药物替格瑞洛,针对“CYP2C19”缺陷的患者施药。

但试验卡在了如何实现“快速准确”。

传统基因筛查需要通过血液进行,从抽血到得出结果,往往需要十几个小时。但对于卒中患者,实施双抗的最佳窗口期是“发病24小时内”,“患者没时间空耗在急诊室里等待结果,也没有哪一位医生会眼睁睁看着患者在等待中错过最佳治疗时间”。

“我们在实验室里折腾了半年多,尽最大的努力,也只能把时间压缩到7个小时。”

陷入僵局,却依旧要不停琢磨,这也是科研人员的常态。王拥军说:“那段时间我总是问自己一个问题,谁最需要快速基因检测?”

有一天,一位朋友的偶然来访带来了“机会”。“朋友是中国法医界一位泰斗级人物的后代,我眼前突然一亮,最需要快速基因检测的不就是法医么!”

王拥军接触到了法医专业进行快速基因检测的各种技术,结合医院临床实际情况,逐渐找到最适合“机会-2”研究的方向:

——在医院,抽血由护士完成,如果护士忙不过来,容易耽误时间。选择更方便操作的口腔黏膜,用棉签蹭一下就可以;

——传统模式下,血样要送到实验室,经过复杂的程序。研发一台“傻瓜式”机器,蹭完口腔黏膜的棉签插到机器里,等着读结果就可以。

一步一步,稳扎稳打。单人基因检测的时间被缩短到平均85分钟,一些情况下最快能够达到45分钟!

历时1年时间,突破无数壁垒,这项快速基因检测方法成功投入临床,这也是全国最快的床旁单人基因检测技术,是我国首次在脑血管病临床中应用基因检测技术。

2021年12月30日,“机会-2”的成果“在携带至少一个CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林相对氯吡格雷联合阿司匹林会进一步降低卒中复发风险”发表在《新英格兰医学杂志》上,再次轰动国际医学界。这次,这本权威期刊的评价是:“机会-2”研究开创抗血小板领域基因指导下的精准医学治疗先河。

截至目前,王拥军带领的天坛医院与国内202家医院合作,推动精准双抗治疗在几千家医院规范化使用。“21天定律”(21-day rule)成为国际缺血性脑血管病双抗治疗的“金标准”,中国科研的“硬核”成果改写了中国和美国、加拿大、欧洲等国家和地区的临床研究治疗指南和教科书。

鲜为人知的是,发表在同一个国际顶级期刊的“机会-2”论文,从投稿到确认接收、等待发表,仅用了9天。

王拥军和同事仔细研判讨论患者病情

从一个人到一群人

有一组数据:“机会”方案研究前,非致残性缺血性脑血管病复发风险是11%,“机会”方案将复发风险降到8.2%,“机会-2”进一步降到6%。

从11%到8.2%,意味着能够减少我国74万名卒中患者复发,减少患者医疗花费超百亿元——换算到全球,将是一个巨大的数字。

对于这个成绩,王拥军还不满足。11月2日中午,他和团队一起吃了一顿比萨,庆祝8月5日正式启动的“机会-3”研究,即“秋水仙碱治疗轻中度缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作高危人群疗效研究”入组患者达到2000例。

从“机会”研究以来,每当试验有了阶段性成果或者重大突破,团队一起吃比萨已经成为“保留节目”。“以前我还请大家吃过一家有名的西餐店。”王拥军话音未落,就被团队成员拆穿,根本不是正式的西餐店,而是一个“洋快餐”。

“主要是吃‘快餐’我能估计出兜里的钱够不够。”话音未落,一片笑声响起。

亲密无间的研究队伍,也是“机会”带来的硕果。“‘机会’启动的时候,我们的临床研究没有项目管理的制度和经验,也缺乏成熟的方法学团队。”以中国国家卒中登记和“机会”为契机,王拥军搭建起专业的科研团队。

“用专业的人做专业的事”。经过“机会”到“机会-3”等众多重大科研项目的锤炼,这支团队愈发成熟、精干,设计、统计、数据、物流、项目、资金、档案等每个环节都由最专业的人管理。“我们这个团队已经培养出五六个方法学领域的博士生导师。”王拥军自豪地举例,当年每周四与他对坐的统计师也已经成为团队的骨干,并被破格聘为博士生导师。

2020年国际临床试验日,在王拥军的呼吁下,首都医科大学的临床流行病学与临床试验学系成立。作为系主任,王拥军定下的小目标是:培养临床研究的专业化队伍,打造更多的临床科学家,营造临床研究的文化和推动临床研究的发展。

也许,这些获得机会的医学生未来也会加入“机会”研究。“中国的青年医生变得越来越有热情做科研。但是很多人没有临床科研经验,也没有进行过相关培训。”王拥军有过类似的经历,所以他迫切地希望更多有志成为医生科学家的人有更多机会,走得更快。

从一个人到一群人。今年以来,国内研究者已经在国际顶级医学期刊上发表5篇重量级文章,创造了这一领域年度顶级期刊文章发表的新纪录。王拥军说:“对于每位患者,只要复发就是百分之百。我们的终极目标是,让复发风险低些、再低些。”

采访结束前的最后两个问题:一个是“如果项目缩写没有凑巧是‘机会’的英文,这个项目会叫什么”;一个是“想没想过失败”。

“‘CHANCE’这个名字是我们凑的。”王拥军笑着说,“我们希望能让全世界一下子记住这个研究的名字,所以找到了‘机会’这个寓意着未来的名字,再根据这个单词和我们研究的中文名字,不断调整,最后有了‘CHANCE’。我喜欢这个名字。”

他顿了一下,补充说:“我始终相信,科研不能寄托在机缘巧合上,只有准备充分,才能抓住‘机会’。”

“至于失败。每一个失败的试验都可能是成功的开端,‘机会’方案的成果,要感谢前三次大规模国际试验失败时积累的经验,以及全世界卒中领域无数前辈的探索。如果失败了,我们甘当一颗铺路石。”毕竟,“机会”很多,道路很长,没有理由停下探索的脚步。

(原标题:21天定律

来源:北京日报 记者:刘冕

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