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重大突破!清华团队准确定位新冠病毒和受体相互作用位点

2020-02-21 14:02 北晚新视觉网综合 TF017

2月18日,清华大学生命学院王新泉课题组和医学院张林琦课题组紧密合作,利用X射线衍射技术,解析了新型冠状病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受体结合区(receptor-binding domain, RBD)与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构,准确定位出新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制,从而为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。这一重要研究成果已于北京时间2月21日凌晨在论文预印本网站BioRxiv发表。

2019-nCoV RBD-ACE2复合物晶体结构

王新泉与张林琦实验室在新发与再发病毒感染的分子机制、中和抗体筛选和鉴定、疫苗开发等领域开展合作近10年,积累了丰富的研究经验。前期针对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV),他们合作取得了一系列国际前沿性的研究成果。这些研究经验和积累,为他们针对新冠病毒快速开展研究,并取得重要突破提供了坚实有力的支持。

 

 

新冠肺炎疫情发生以来,王新泉和张林琦课题组随即瞄准新冠病毒上RBD如何特异性结合ACE2这一关键科学问题,利用昆虫细胞体系表达和纯化了新冠病毒 RBD和人ACE2胞外结构域,成功生长出新冠病毒 RBD-ACE2复合物的晶体(晶体生长条件:100 mM MES, pH 6.5, 10% PEG5000mme, 12% 1-propanol),利用上海光源BL17U线站收集了分辨率为2.45埃的衍射数据,并成功解析其三维空间结构。

该成果使科研人员能够在原子水平观察与理解新冠病毒与受体的特异性相互作用,并发现新冠病毒在关键的受体结合氨基酸位点与SARS病毒大同小异。基于深入的对比分析,科研人员也发现了一些可能造成新冠病毒与SARS病毒传播差异的氨基酸位点,以及导致针对SARS病毒的抗体不能够有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位点,后续科学验证工作正在进行中。

张林琦教授表示:“从病毒进入细胞,再到复制,最后产生它的子孙万代的整个病毒的生命周期来看,病毒如何进入细胞这一步非常关键。”病毒表面蛋白是病毒进入细胞的关键“钥匙”,可以打开细胞受体蛋白的“锁”,从而进入细胞并启动其复制过程。机体的保护性抗体反应,正是通过识别和阻断这个“钥匙”与“锁”的结合而达到阻断病毒进入细胞的作用。

现在疫苗研发的关键靶点就是针对“新冠”病毒的这把“钥匙”展开的。“因此,在原子分辨率水平极其清晰的看新冠病毒与受体复合物作用界面的信息,对于了解新冠病毒进入细胞或者感染细胞的机制,具有重要的指导意义”。

两个团队下一步的工作重点是基于结构设计筛选能够阻止二者结合的抗体或者小分子药物,这是一个相对漫长的过程,因为迄今为止能够有效抑制新冠病毒的特异性抗体和药物都还在筛选和验证过程中,这需要更多科学家不断的努力。

相信通过两个课题组的通力合作,与全社会科研和医务工作者的共同努力,拨开疫情迷雾,守望春天暖阳的日子不会太遥远。

自2015年起,北京市教委对清华大学结构生物学高精尖创新中心持续提供大力支持;自2019年起,北京市科委更成立生物结构前沿研究中心,加大力度支持清华大学结构生物学以及与生物结构相关的生命科学的研究。北京市的大力支持让科研人员无后顾之忧工作在科研第一线,为王新泉教授和张林琦教授团队在短时间取得突破性成果,提供了有力的支持。该工作也得到了国家蛋白质科学研究(北京)设施清华基地、清华-北大生命科学联合中心的大力支持。

据悉,西湖大学周强教授团队成功解析出细胞表面受体ACE2全长蛋白与新冠病毒RBD的复合物的电镜结构,中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队也解析了新冠病毒RBD与ACE2复合物的晶体结构。这些信息与清华大学团队的结构互为支持、互为补充。值得一提的是,三个独立团队都选择在第一时间将其复合物的原子坐标向全社会公布,以提高其可能的利用率。

延伸阅读:

中方提供新冠病毒基因组序列后,美方找到疫苗和药物开发关键靶点

美国科研团队首次绘制出新型冠状病毒一个关键蛋白分子的3D结构,这种蛋白是开发疫苗、治疗性抗体和药物的关键靶点。

研究成果19日在线发表在美国《科学》杂志上。

美国得克萨斯大学奥斯汀分校和美国国家卫生研究院的研究人员根据中国研究人员提供的病毒基因组序列,利用冷冻电子显微镜重建了新冠病毒表面的刺突蛋白在原子尺度上的3D构造,分辨率达到0.35纳米。

研究发现,新冠病毒的刺突蛋白结构与严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒的刺突蛋白结构非常相近,都将细胞表面的“血管紧张素转化酶2(ACE2)”作为侵入细胞的关键受体。

但新冠病毒的刺突蛋白与ACE2的亲和力是SARS病毒的10到20倍,这可能与新冠病毒更易于人际传播有关。

论文通讯作者、得克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系副教授贾森·麦克莱伦说,目前尚不清楚为何两者在分子层面上结合得更加紧密,且这种亲和力是否对病毒传播性造成影响还需进一步研究确认。

麦克莱伦对新华社记者说,他们已将这一结构的原子坐标数据发送给全球多家实验室,其中多数来自中国,目前已有大约25家中国实验室要求获取相关资料。

1月29日,工作人员在演示新型冠状病毒mRNA疫苗研发实验过程。新华社记者丁汀 摄

麦克莱伦说,这一成果可帮助研究人员展开三个方面的工作。

第一,展开潜在药物筛查,发现可与这种刺突蛋白结合并破坏其功能的小分子

第二,设计可以与刺突蛋白结合并抑制其功能的新型蛋白分子或抗体

第三,设计出这种刺突蛋白的变体,例如使其拥有更高表达水平或热稳定性,从而诱发更强的免疫反应,以加快疫苗开发。

麦克莱伦团队已对几种可与SARS病毒刺突蛋白结合的单克隆抗体进行了筛查,发现它们与新冠病毒没有明显的结合。

麦克莱伦解释说,尽管新冠病毒与SARS病毒的刺突蛋白表面的相似性大约为75%,但如果在与抗体结合的区域恰好存在大量氨基酸差异,可与SARS病毒结合的抗体就难以与新冠病毒结合。

 

来源:综合清华大学微信公众号、新华国际头条

流程编辑:TF017

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